Luigi Lo Cascio si diploma nel 1992 all’Accademia Nazionale d’Arte Drammatica Silvio D’Amico con un saggio su Amleto, diretto dal maestro Orazio Costa.
Fino al 2000 lavora in teatro con vari registi. Nel 2001 vince il David di Donatello come migliore attore protagonista per I cento passi. La meglio gioventù gli vale il Nastro d’argento 2004, mentre La Luce dei miei occhi la Coppa Volpi come miglior attore al Festival del Cinema di Venezia.

Tornato al teatro, dirige ed interpreta un monologo tratto dal racconto di Franz Kafka La Tana, di cui cura anche la riscrittura. Lavora con Luca Ronconi nello spettacolo Il silenzio dei comunisti, vincendo il premio UBU nell’edizione 2006-2007.
Ha scritto e diretto il film La città ideale, presentato al festival di Venezia nel 2012 nella sezione “La settimana della critica” e vincitore del premio Arca giovani. Smetto quando voglio – Masterclass per la regia di Sydney Sibilia (2017) – è il suo ultimo lavoro.